阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的复活

阿尔茨海默病症，就是我们亦称的老年性痴呆，这是一个千亿高级别的产品，十分诱人，而且已20年来，缺乏治疗法性制药了（PS：国内绿谷证券交易所了一个制药）。相比较已经有5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创制药物，全部折戟沉沙，让人看可知曙光！可知报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和临床统计数据说明。不少人怀疑：怎能传统对阿尔茨海默病症的知觉与Aβ有关，怎能真正程序是错的？

早先，纳奖得主Stanley B. Prusiner制作团队在《科学转化外科》杂志上发帖[1]，以最新应用样品了百余份生命体脑标本，发现阿尔茨海默病症（AD）病症变褪黑素不存在β糖浆的集细胞内内和tau细胞内内的原虫病症毒方式。而且奇怪的是，年轻病症变褪黑素的tau原虫病症毒素质较高，40岁病症变约是90岁病症变褪黑素素质的32倍！

如果AD是一种双重原虫细胞内内病症，病症因方面由原虫病症毒加剧，糖浆细胞内内突起和脊髓纤维胶体都只是原虫病症毒的“遗骸”，那么原有的治疗法探索或许将迎来一次天翻地覆的叠加。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在话说这个研究之前，我们先来话说话说原虫病症毒吧。

估计大家都还回忆起下半年那段谈牛色变的日子。疯牛病症之可怕，在于它超过关斩将的病菌力、顽过关斩将的生存力和难以样品的隐蔽性。这几点从科学家命名“原虫病症毒”这个短语开始就不曾太大叠加。

作为心灵学术界独树一帜的奇葩“生物”，原虫病症毒可笑无敌了。首先它只是一团细胞内内，只凭自身就能让较稍长时间细胞内内病症变，完全轻蔑从前面心法则；其次原虫病症毒不能搞，它牢固得不能用常规方法有破坏，甚至还能在环境从前面积累；仍要，样品它很紧迫，发病实在太稍长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对原虫病症毒和原虫细胞内内PrP的研究获得了纳贝尔生理学或外科奖。PrP即是疯牛病症的直接原因，它引起的其他癌症症均有在其他哺乳动物从前面的病菌性粒状性疾病症（TSEs），以及生命体从前面的克雅氏病症（CJD）。

原虫病症毒加剧的粒状脑

图源 | wiki

但Prusiner确信，PrP不似乎是唯一的原虫病症毒，肯定还有其他的原虫病症毒和可视的癌症症不存在。

比如话说，脊髓神经性癌症症。

根据概念，原虫病症毒指的是由宿主编码的细胞内内质的特殊构象，拥有自我繁殖灵活性[2]。那脊髓神经性癌症症不太似乎很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-动作电位糖细胞内内，不就是瞎折叠、瞎增生、瞎搞活着脑细胞内这么个拳法么。

事实上，不太似乎有不少研究来作出结果，Aβ和tau细胞内内可以在试验哺乳动物之间相互病菌，所以科学家们也把AD叫成原虫病症毒的集癌症症。不过也是因为只在试验室从前看到病菌，现实从前面不曾病症例，所以这个“的集”字义不好去掉。

临床证据很快就来了。

2016年前后，两个人才培养制作团队分别发现，接受过硬脑膜移植[3]和尸源生稍长激素治疗法的病症变，活着后褪黑素再次出现了大量的Aβ沉淀。是下半年的治疗法，让他们被Aβ病菌了。

tau细胞内内

发光染色好像生命体天体物理学上的毫无疑问发明人！！

图源 | wiki

Prusiner提出的结论是，Aβ和tau细胞内内实质上是两种原虫病症毒，AD是一种双重原虫细胞内内病症，只是这两种原虫病症毒侵略性不算过关斩将、繁殖慢，所以癌症症方面很慢罢了。

为了验证这个结论，最直观的自然是直接计算一下这俩“病症毒”的效价。放过去这是个不太似乎的明明。过去研究Aβ和tau细胞内内渗入都是用啮齿哺乳动物，工期更稍长，似乎得几个年初。在这个短周期上，量化是不能的。

这次，学术界用了一种新应用，能够在细胞内从前面完成分析，短短三天就可以样品出原虫病症毒素质，使量化成为似乎。

这个方法有挺简洁的。先给细胞内从前的较稍长时间细胞内内接上黄色发光细胞内内，较稍长时间情况下健康细胞内似乎会表现出均匀的淡黄色，但经过原虫病症毒感染，细胞内内们就似乎会附身结团，显微镜下可以看到明亮的黄色发光斑。直接量化光斑的分布，就可以计算出病症毒的活动过关斩将度了。

过程

健康细胞内（右边下） 原虫病症毒细胞内（右边）

学术界共取得了一百多份脑采的集，其从前面10份是非脑部似乎会癌症症活着亡病症变的空白依此，7份来自脊髓性核上性麻痹（PSP）病症变，3份来自皮质基底膜复合（CBD）病症变，37份来自散发出性AD病症变，47份来自堂兄弟性发病症AD病症变，3份来自脑糖浆的集血管病症（CAA）病症变，8份来自多系统似乎会萎缩（MSA）病症变。

这么话说病症名似乎比较奇怪，换个某种程度，PSP、CBD是tau细胞内内病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症因细胞内内都有，MSA则是α-动作电位糖细胞内内病症（α-Syn）。

把这些脑采的集制成匀浆分别样品三种细胞内内原虫病症毒活性之后，结果有一点非常细密的。该是tau细胞内内病症，那么就只有tau原虫病症毒活性；该是Aβ病症，就Aβ原虫病症毒活跃；AD两种原虫病症毒都有，除MSA均谁也不干α-Syn原虫病症毒的明明。

PSP和CBD（绿），散发出AD（红），堂兄弟发病症AD两类不同基因突变（橙、深绿），散发出CAA（青色），堂兄弟发病症CAA（绿豆），依此（灰）

而且在检验其他干扰因素的时候，学术界们发现了一个很怪异的好事。AD病症变褪黑素原虫病症毒的活性，和病症变的年龄组是叠加率的！也就是话说活着亡年纪越大，原虫病症毒反而更加不活跃。

右边下Aβ右边tau

学术界也顾及，这个差异性似乎和基因表达素质本身也是有关的，所以又分别样品了Aβ和tau细胞内内的各种可沉淀性、不可沉淀性方式的素质。

Aβ的两种短肽和未经溶解的APP细胞内内，虽然略微不大，但也是保持随年龄组激增下降的。

Tau细胞内内就奇怪的是了。

首先，总的可沉淀性性tau细胞内内素质和年龄组不曾关系；其次，总不沉淀性tau细胞内内随年龄组激增增加；再次，tau原虫病症毒活性随年龄组激增下降；仍要，不沉淀性磷酸化tau细胞内内（p-tau）——被确信与临床严重程度有关——随年龄组激增下降。

根据学术界的计算，tau原虫病症毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个例子，一个40岁病症活着的人，褪黑素tau原虫病症毒的素质似乎会是90岁活着者的32倍。

不可沉淀性tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是话说啊，癌症症方面这个好事，跟原虫病症毒活性关系比较大，和累积了多少脊髓纤维胶体似乎不曾啥关系啊！

按这个自觉，针对β糖浆细胞内内突起和脊髓纤维胶体的治疗法就是……

把生命体的统计数据和小鼠对比一下，结果也是很奇怪的是的。学术界记录了两种AD小鼠仿真的褪黑素情况，粗略是这的集的：小鼠6-9个年初大时再次出现脊髓病症因学疼痛，200-300天样品到原虫病症毒活性，390天右边下右边开始再次出现糖浆细胞内内突起，732天时原虫病症毒活性仍在增过关斩将。

就……我也不知道话说啥。

总被AD震惊，实在是我们对AD太愚蠢。不话说别的，研究得最深的这两种细胞内内，至今功能性仍有非议，特别是Aβ的发挥作用，众话说纷纭。有的学术界确信，Aβ的沉积真正无关紧要；有的学术界确信，可沉淀性性Aβ具有一定的神经毒素；有的学术界确信，Aβ问题在掀起tau细胞内内的出错折叠。

各有各的话说法，也各有各的支持依据。

那么我们能来作的，也就是随时被颠覆知觉的准备了。

回应学术非议的时候，Prusiner常援引脊髓科学家Bernard Katz的记得：“有种科学家，如果有得选，宁愿用同事的也不用他的词语！”[4]

希望你们也永远不要被概念。

主编神叨叨

我就在想要啊，原虫病症毒这么牛逼，甚至能有病症活着哺乳动物→植被→植物→其他哺乳动物这种传播都能，一般般的理化条件叠加都搞不活着，你们话说再过个多少年，似乎会不似乎会植被取水大面积被原虫病症毒废水呢……想要到了不少人为文学……

这就是另一个科幻恐怖故事了

请注意：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.